在这几款药物中，依洛尤单抗销售额遥遥领域，于2021年突破十亿美元大关，Leqvio给药间隔最长，可长达半年。

8月份，诺华的Leqvio和信达的托莱西单抗两款药物被NMPA批准上市，国内君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗和康方生物与东瑞制药的伊努西单抗都处于申报上市阶段，除此之外，还有很多PCSK9药物临床在研，类型多样，包括单抗、siRNA和小分子抑制剂。

降脂界天花板：PCSK9

PCSK9的结构域

全球4款，单品销售额超过十亿美元

信达的托莱西单抗和诺华的Leqvio两款药物分别于8月16日和8月22日被NMPA批准上市，至此，全球共有4款获批上市的抗PCSK9药物，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗和诺华的Leqvio，其中依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗都是单抗类药物，而Leqvio是一种小分子干扰核糖核酸（siRNA）。

阿利西尤单抗和依洛尤单抗分别于2015年7月和8月被FDA批准上市，本来依洛尤单抗进度快于阿利西尤单抗，然而在冲刺阶段赛诺菲花了6750万美元买进一张加速审评券，使阿利西尤单抗反超安进的依洛尤单抗率先在美国获批。

然而安进起诉了赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗侵权了他们的依洛尤单抗专利，这一场官司对赛诺菲的阿利西尤单抗影响很大，使其销售额远远低于依洛尤单抗，依洛尤单抗已于2021年销售额首次突破十亿美元大关，而阿利西尤单抗还在5亿美元附近挣扎。

Leqvio是由诺华研发的长效降脂小干扰核酸（siRNA）药物，相对于阿利西尤单抗和依洛尤单抗每两周给药一次的频率，Leqvio的给药间隔长达半年，优于现有的单抗药物，Leqvio自2021年12月被FDA批准以来销售额急剧上升，今年上半年Leqvio销量增长了近 3倍（+293%），达到1.42亿美元。

全球PCSK9药物在研管线

除了已经获批的这四款药物之外，目前临床上还有很多在研的PCSK9药物，包括单抗、siRNA和小分子多肽类型，其中君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗和康方生物与东瑞制药的伊努西单抗都处于申报上市阶段。

国产三款申报上市的PCSK9单抗

昂戈瑞西单抗（JS002）是由君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，也是首个获得临床批件的国产PCSK9单抗，并且于2023年4月26日CDE正式受理其新药上市申请，申报规格分别为150mg（1ml）/支（预充式注射器）和150mg（1ml）/支（预充式自动注射器）。

今年2月份，昂戈瑞西单抗得两项3期JS002-003和JS002-006临床试验均达到主要研究终点，昂戈瑞西单抗均表现出显著的降脂疗效，并且安全性良好。

瑞卡西单抗是恒瑞医药自主研发的抗PCSK9人源化单克隆抗体，在2023年6月21日，CDE受理了瑞卡西单抗得新药上市申请。

在今年欧洲心血管学会（ESC）年会上瑞卡西单抗的III期临床研究（REMAIN-1）被报道（NCT04849000）。

研究结果显示与安慰剂相比，瑞卡西单抗150mg Q4W治疗8周和12周后LDL-C相对于基线分别降低48.7%和49.6%；300 mg Q8W治疗8周和16周后LDL-C相对于基线分别降低52.2%和52.8%；450 mg Q12W治疗12周后LDL-C相对于基线降低45.0%，表明瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者能够有效降低LDL-C，并且疗效可持续，有助于提升患者用药的便利性和依从性。

伊努西单抗(AK102)是康方生物与东瑞生物共同开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，在今年6月2日，伊努西单抗得新药上市申请获得CDE受理。

在2023 欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）年会上，康方生物发布了伊努西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键Ⅲ期积极成果：伊努西单抗450mg Q4W或150mg Q2W治疗12周使LDL-C水平较基线分别下降64.90%和66.21%，呈现出与同靶点已上市产品有力的竞争力。

反义寡核苷酸（ASO）药物：AZD8233

AZD8233是由阿斯利康和 Ionis 合作开发的的靶向PCSK9的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）反义寡核苷酸（ASO）药物，有AZD8233注射液和AZD8233口服制剂。

此前AZD8233注射液在ETESIAN IIb期试验取得积极结果：与安慰剂相比，AZD8233的15mg、50mg、90mg三个剂量在第12周时均显示LDL-C和 PCSK9水平降低，50 mg剂量使LDL-C较基线降低73%。

除了注射剂，阿斯利康还在探索AZD8233的口服制剂，2021 年 Peter等人在Science Translational Medicine 期刊上报道了 AZD8233 口服片剂在大鼠和犬类模型中显示良好的肝脏生物利用度、降低了血浆中 PCSK9 和 LDL-C 水平，初步支持了 AZD8233 的口服给药潜力。

小分子PCSK9抑制剂

目前已获批的四款药物都是单抗或者siRNA类型，需要皮下注射，相对于皮下注射，小分子口服药物更能被患者接受，其中默沙东的MK-0616进展较快， MK-0616是一种大环肽口服制剂形式，目前处于临床3期。

今年3月份，MK-0616治疗成人高胆固醇血症患者的2b期临床试验（MK-0616-008，NCT05261126）取得积极结果，MK-0616-008是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2b期试验，旨在评估MK-0616与安慰剂相比，每天给药在患有高胆固醇血症和广谱ASCVD风险的成年受试者中的疗效和安全性。

这项研究的主要目的是评估4剂MK-0616（6，12，18和30mg）与安慰剂相比，从基线到第8周的LDL-C的百分比变化。在第8周，与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616均显着降低LDL-C，安慰剂调整后的基线降低范围为41.2%（6mg，CI 95%，-47.8至-34.7；p <0.001）至60.9%（30mg，95%CI，-67.6至-54.3；p<0.001）。MK-0616在研究的所有4剂中通常耐受性良好。基于此，默沙东计划于今年下半年启动III期关键研究。

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