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来源：医药魔方
发布时间：2023-09-13
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“从0到1”的新药开发征途，向来都是荆棘遍布，尤其是基于源头创新的first-in-class靶点或者机制研发，充满未知和挑战；但高风险常常也伴随着巨大机遇，其中不乏潜心转化自己所笃定的前沿技术的Biotech，或者在某些研发上以毕其功于一役的魄力持续重金投入的制药巨头，他们也因此成长为行业或某块业务的佼佼者。
罗氏就是这样一家专注于创新药研发，且凭借创新成果屹立潮头二十多年的行业翘楚。其中也包括其在血液疾病领域打造的诸多划时代创新产品。罗氏为何能在这一领域从小而精逐步做到大而全？医药魔方近日借“罗氏血液学术周”召开契机，就以上问题采访了罗氏全球药品开发中国临床科学部负责人 沈淑仪博士、罗氏制药中国转化医学部门负责人 张景宇博士。罗氏在血液领域的领军地位毋庸置疑。从奠定淋巴瘤临床治疗基石的CD20单抗利妥昔单抗，到糖基化改造的人源化奥妥珠单抗、突破经典疗法的CD79b-ADC维泊妥珠单抗、同靶点不同疾病亚型的CD20/CD3双抗、血友病A首个非因子类药物艾美赛珠单抗等等，罗氏推出的每一款创新药都实现了新的突破，为患者带来了更佳的临床获益。
罗氏血液病领域主要产品
除此以外，罗氏血液领域还有新一代C5补体抑制剂可伐利单抗、用于多发性骨髓瘤的双抗、CAR-T等在内的多款创新药蓄势待发，这些产品中仍不乏源头创新的首创靶点/机制。关于罗氏为何能在血液病领域坚持源头创新，又是基于哪些证据选择将创新项目推进至临床开发的问题，沈淑仪解释称：罗氏在肿瘤以及血液领域多年研发经验起到了重要指导作用。虽然first-in-class新药研发失败率很高，但罗氏一直秉持着“先患者之需而行”的开发理念，以及科学为先、立足于创新的企业文化底蕴，勇于探索新的靶点和作用机制，希望在行业中开创新的治疗方法，因而能够不断从源头出发，突破边界开发出超越经典的迭代产品，最终为患者带来更多的临床获益。
以利妥昔单抗为例，这是全球首款靶向CD20的单抗，首发适应症为CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），而后陆续在全球斩获血液肿瘤和免疫领域的14种适应症。从机制上来看，利妥昔单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC效应），以及抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），调动人体巨噬细胞和补体系统来达到治疗目的。近二十年来，以利妥昔单抗为基础的R-CHOP方案一直是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）标准一线疗法，能将DLBCL患者5年生存率从30~40%提升至50~60%。“尽管R-CHOP方案疗效显著，但仍有约40%患者存在复发或者原发难治的情况，因此仍然存在很大的未被满足的临床需求。”沈淑仪补充道。在CD20靶点深耕多年的罗氏，从人源化、Fc区增强活性等多角度进行探索，通过对利妥昔单抗进行糖基化改造，开发出II型人源化CD20产品奥妥珠单抗。经此修饰后，奥妥珠单抗优势也更加明显，CDC活性更弱，ADCC活性更强，B细胞直接杀伤效应更加强大。而与利妥昔单抗在滤泡性淋巴瘤（FL）头对头研究中，奥妥珠单抗确实也表现出优效性结果。根据2023年版中国淋巴瘤治疗指南，奥妥珠单抗+CHOP、奥妥珠单抗+CVP、奥妥珠单抗+苯达莫司汀等方案被列入FL一线治疗I级推荐[1]。沈淑仪指出：“正是因为看到了临床上切实存在的治疗需求，我们才会从靶点或者药物类型上开始思考选择什么方式进行突破。”
在DLBCL治疗中大放异彩的维泊妥珠单抗是全球首个靶向CD79b的ADC药物，可以视为罗氏在淋巴瘤治疗史的突破性成果，其创新联合方案自我打破了R-CHOP方案疗效限制，将DLBCL初治患者疾病进展、复发或死亡风险降低了27%[2]。
ADC素有“魔法子弹”称号，意为精准定位并且强效杀灭肿瘤细胞。而在大多数B细胞中特异性表达的CD79b，则助力化疗药物更加高效稳定释放，以此破坏B细胞，也能对正常细胞的影响降到最低。卓越的产品源于创新。维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松（R-CHP）方案能够超越经典的原因就在于，罗氏抓住了疗效瓶颈这一痛点，回到源头创新，识别出first-in-class靶点，深入研究其与疾病作用机制的关联，并借力ADC药物类型，转化为临床可用，最大程度为患者创造治愈机会。研发无止境，罗氏并没有满足于此，从治疗策略上也去尝试调动人体自身免疫系统来更好地杀伤肿瘤，两款全球首创CD20/CD3双抗Glofitamab、Mosunetuzumab也由此应运而生。罗氏在设计之初就从分子结构出发，以2:1、1:1不同比例CD20与CD3结合位点进行差异化探索。构型创新之举也造就了聚焦不同适应症的产品特性，Glofitamab和Mosunetuzumab分别在急性、惰性淋巴瘤更具治疗优势。同靶点却承载着不同使命，从源头设计到临床开发，罗氏已将差异化创新理念一以贯之。除了淋巴瘤，同样源头创新逻辑也正在被运用于骨髓瘤、血液罕见病新药研发中。知其然知其所以然。如今看来，罗氏已将“患者为先”宗旨深入融合到研发思路中，敏锐洞察实际临床需求，进行激烈的自我革命的同时不断推陈出新，挑战临床现有金标准，最终向更广阔血液疾病领域延伸；同时，又借力其硬核的研发实力，高效产出首创新药，反哺患者，覆盖更多患者群体，为其带来长期获益。十年磨一剑，漫漫新药开发征途中最大的难点往往并不来自于同行压力，更多的是取决于企业自身实力的均衡发展。实力也绝非停留在源头的基础研究中。创新药研发中，探索出全球首创靶点或者机制对于大多数企业来说已不算稀奇，但真正将其推至临床试验或者经受住临床考验真正惠及患者的创新药却是凤毛麟角，甚至有些创新药上市后因疗效不佳而被迫撤市。基础研究中，在细胞、动物模型中深入研究的疾病机理及药物作用机制为何在临床上行不通。究其根本，是受限于转化医学工作的不到位。而面对转化医学发展难点，张景宇坦言：“首先，科学的复杂与未知决定了新药研发无法一蹴而就，临床前到临床转化需要反复验证和研究。其次，尽管现在很多先进的检测以及分析方法可以助力转化医学研究，但是方法学质量仍需进一步验证和标准化。最后，企业的投入也至关重要，是选择药物发现阶段还是临床试验有阳性结果时再投入转化研究关乎着药物开发进程。”
新药开发这一复杂而高度集中的链条，可简单分为基础研究、转化研究以及临床试验这三大环节。“转化医学处于中间纽带，起到承上启下作用，反向可为first-in-class靶点/机制研究提供疾病分型科学证据，正向可推动临床研究精准进行。”张景宇介绍道，“新药开发一定要建立在成熟扎实的靶点或者药物机制研究上，转化医学研究作为中间桥梁，也直接支持临床开发顺利推进。”张景宇强调，罗氏科学驱动的开发策略促使其在药物发现阶段就着手转化医学研究，因此能够高频开发出精准诊疗于不同血液疾病的1.0、2.0甚至3.0创新产品。当然，成熟的转化医学平台发展不仅依赖企业内部多学科合作，也需要医生鼎力相助。医生有更多的临床经验，并且掌握包括药物疗效、副作用以及患者耐药情况等临床数据、真实世界应用情况在内的第一手资料。相对来说，科学家有较多的药物研发经验，携手多方力量一定是合作共赢的。罗氏转化医学到底是如何助力血液肿瘤创新药的研发和应用，实现更好的精准治疗？张景宇对此总结为以下三个方面：首先，加深疾病分型的了解程度。血液肿瘤涵盖瘤种多，其发病机制、临床表现、诊疗方案、预后以及耐药机制等多方面存在很大差异。细致了解疾病分型可以加深对靶点涉及疾病的作用机制理解。其次，生物标志物（biomarker）的全病程研究。合适的生物标志物对肿瘤预后、患者分层都非常重要，尤其是血液疾病的全病程生物标志物研究。通过转化医学研究筛选出可靠的biomarker，能够确保患者尽早接受治疗。最后，耐药机制研究。耐药有原发耐药和继发耐药之分，因此需要从基础研究、药物开发以及临床试验着手探究原因。从中获取的经验和数据，也能促进部分患者耐药机制的理解，助力新药研发。总体而言，罗氏转化医学平台既可加深研究人员对于疾病分型的了解，凭借其深厚的biomarker探索功底也能为全病程以及耐药机制研究提供科学证据，从而精准辅助药物开发，提升研发成功率。新药开发成本高，壁垒深。企业要想最大化发挥药物价值，提升市场竞争力，biomarker永远是一个无法回避的话题。前有III期临床失败，却利用biomarker“起死回生”并重建价值的EGFR-TKI吉非替尼、改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床管理策略的PD-L1靶向免疫治疗，后有运用于HER2低表达乳腺癌并开启乳腺癌治疗新时代的DS-8201等等。诸多案例均证明善用biomarker对精准定义疾病分型以及研究人群的非凡意义。
谈及关于生物标志物未来发展趋势，张景宇认为有以下三个层面值得关注，包括：1）创新生物标志物的临床验证。如何将先进的科研发现快速转化为临床，以及把优势检测技术标准化并应用于临床，一直是发展重点。2）新型疗法的生物标志物研究。现阶段，免疫治疗的生物标志物已探索较深，但对于更加新颖的包括CAR-T、基因疗法生物标志物如何研发是罗氏未来着重关注的领域。3）检测以及数据分析技术的蜕变升级。不同层面的数据集中分析会有助于内容挖掘，进而指导新药研发。
有了领先的源头创新、扎实的靶点/机制研究、完善的技术转化平台，是否意味着临床开发只是顺水推舟的工作？其实不然，尤其对于FIC药物，由于没有可参考的同类实例，依然需要在“无人区”探索，除了项目本身因素，更离不开临床开发团队的巧妙开发策略和强劲执行力。而强大的基础科研以及转化力或许正是新药临床开发走向成功的重要底气。众所周知，罗氏在血液学领域的领先优势，在推出多个FIC产品从理论走向临床实践的同时，也逐步打开研发思路，加速在无法治愈疾病中做全、做深。那么，在充满挑战的FIC药物临床开发中，罗氏又是如何将创新基因融入临床开发，保障项目顺利推进？“「以患者为中心」一直是贯穿罗氏新药研发全链条的理念。”沈淑仪讲道，“我们在做临床试验方案设计的时候，必须要符合中国的临床实践以及充分考虑患者的需求以及便利性，尽量不给患者增加额外的负担。以患者为中心的临床试验才能够使患者有更好的依从性，也能产生更高质量的临床数据。未来，我们也会继续探索进一步减轻临床试验给患者带来的负担，包括去中心化临床试验，让患者在治疗和随访上有更多的灵活性。临床研究离不开与医院和中国临床专家的紧密交流合作。我们也会继续加强与中国科学家以及临床专家的合作，一起探索科研创新，共同成长，造福患者。”一款新药的成功开发和上市，背后一定集结了研究人员们脚踏实地的开拓精神、砥砺前行的奋斗品格以及长期主义的研发信念。沈淑仪表示：“罗氏在血液领域取得的研发成果，既离不开从基础研究到临床落地的快速执行能力，也与各部门团队成员在持续探索中吸收的宝贵经验以及团结协作力密不可分。在长期临床实践中，罗氏的基础研究、转化医学以及临床开发三个环节相互补充，相互赋能，现已凝结成一个稳定而高效的运转体系，可以为整个新药研发提质增效。”
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