药物研发进展
1.礼来GIPR/GLP-1R双激动剂tirzepatide减重新适应症在华申报上市
8月21日，CDE官网显示，礼来的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Mounjaro（Tirzepatide，替尔泊肽）新适应症申报上市，用于在低热量饮食和增加运动基础上改善成人肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重患者长期体重管理。Tirzepatide是一款每周注射一次的GIPR和GLP-1R激动剂，是一种单分子多肽，可结合并激活人体天然肠促胰素受体 GIP 受体和 GLP-1受体。GIP受体和GLP-1 受体均表达于大脑中调节食欲的重要区域。Tirzepatide通过减少热量摄入和调节食欲来减少食物摄入、降低体重并降低脂肪含量；此外，tirzepatide 已被证实可调节脂质利用。Tirzepatide对肥胖或伴有体重相关合并症的超重成人的长期体重管理目前处于III期临床开发阶段。2022年5月，Tirzepatide首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。2022年9月，该适应症的上市申请获得CDE受理。2023年2月6日，礼来宣布，Tirzepatide（替尔泊肽）用于肥胖或超重成人患者的中国III期SURMOUNT-CN研究取得积极结果，达到主要终点和所有关键次要终点，且未出现新的安全性信号，但具体数据尚未公布。礼来针对Tirzepatide长期体重管理的SURMOUNT系列III期全球临床开发计划于2019年底开始，在6项临床注册研究中招募了超过5,000名肥胖或超重患者，其中4项为全球研究。目前，SURMOUNT-1/2/3/4在内的4项研究数据均已公布。2022年10月，FDA授予Tirzepatide用于成人肥胖或超重的快速通道指定，礼来目前也向FDA滚动提交了减重适应症的上市申请。
2.强生BCMA/CD3双抗Teclistamab国内申报上市，被纳入优先审评
8 月 21 日，CDE 官网显示，强生制药的 BCMA × CD3 双特异性抗体特立妥单抗（Teclistamab）在国内的上市申请已获受理，并被纳入优先审评程序，单药用于既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。Teclistamab 在去年 10 月 25 日获 FDA 批准在美国上市，商品名为Tecvayli。这是一款双抗皮下注射剂，在依从性方面具备优势。值得一提的是，这也是强生的第 4 款多发性骨髓瘤疗法，强生在这一领域可以说是深入布局到极致。Teclistamab 的 FDA 批准是基于 I/II 期临床试验 MajesTEC-1 研究（试验登记号：NCT04557098，NCT03145181）。这是一项单臂、开放标签、多队列、多中心剂量递增研究，以 ORR 为主要终点。关键 II 期试验纳入既往接受过中位治疗线数五线治疗的患者（n=110），其中 78% 的患者都接受过四线及以上治疗。总缓解率（ORR）达到61.8%（95% CI：52.1%，70.9%），其中 28.2% 的患者完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）。首次响应中位时间为 1.2 个月（范围：0.2 - 5.5 个月）。中位随访 7.4 个月，预估的 6 个月持续缓解（DOR）率为 90.6%（95% CI：80.3%，95.7%），9 个月DOR 率为 66.5%（95% CI：38.8%，83.9%）。在双抗药物中，T 细胞接合器（T cell engager）与 CAR-T 疗法机制上有相近之处。这类药物一端与 T 细胞表面表达的 CD3 受体接合，另一方与肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原（如 BCMA）接合，以激活免疫系统，进而杀伤肿瘤。两类药物一定程度上存在竞争关系，但各有优势。双抗药物是一种现成疗法（off-the-shelf），不需要当前 CAR-T 细胞疗法漫长的采集细胞、制造回输的过程，且潜在可能有更加亲民的用药成本。而 CAR-T 细胞疗法则通常带来更加亮眼的疗效数据。
3.和黄医药Syk抑制剂索乐匹尼布中国关键3期临床达主要终点
8月21日，和黄医药宣布，Syk抑制剂索乐匹尼布探索用于治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国关键性3期研究ESLIM-01已达到持续应答率这一主要终点以及所有的次要终点。成人免疫性血小板减少症是一种异质性疾病，患者即使接受现有最佳治疗，仍可持续数年，并且治愈率较低。因此，目前仍有大量对现有治疗反应不佳的患者人群，急需新的治疗方法。索乐匹尼布是一种新型、高选择性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，每日一次口服用药，拟用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。由于免疫性血小板减少症的血小板破坏是和Syk调控的细胞吞噬与Fcγ受体结合的血小板有关，因此Syk抑制剂可能成为有希望的免疫性血小板减少症疗法。索乐匹尼布于2022年1月获中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，用于ESLIM-01研究所探索的适应症。除了免疫性血小板减少症外，索乐匹尼布用于治疗温抗体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在进行中。本次达到主要终点的ESLIM-01研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。研究于2022年12月完成患者入组。该试验成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索乐匹尼布治疗的患者持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善，包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点也已达到。该试验完整的研究数据将提交于近期的学术会议上发表。
4.卡博替尼+阿替利珠单抗二线治疗mCRPC III期研究达PFS主要终点
8月21日，Exelixis和Ipsen（益普生）共同宣布卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期CONTACT-02研究在中期分析中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。CONTACT-02研究是一项随机、开放标签临床试验，共纳入575例既往仅接受过一种激素疗法（例如阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺或恩扎卢胺）治疗的mCRPC患者，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗对比新激素疗法（阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺）的有效性和安全性。研究的主要终点包括PFS和总生存期（OS）。卡博替尼联合阿替利珠单抗组患者的PFS显著延长。不过，在OS终点上，暂未观察到有统计学意义的改善，但已表现出延长趋势。Exelixis和Ipsen后续将继续评估OS的数据。前列腺癌是全球第四大常见癌症，也是男性第二大常见癌症。2020年，全球前列腺癌新发病例超过140万例，死亡病例约为37.5万例。前列腺癌在扩散到前列腺以外时即mCRPC，这类患者对雄激素受体（AR）抑制剂没有反应。mCRPC患者的生存期约为1-2年。目前获批用于治疗CRPC的药物基本为AR抑制剂或者PARP抑制剂，卡博替尼+阿替利珠单抗的组合疗法有望成为这类患者新的治疗选择。
5.创响生物公布OX40抑制性抗体1期研究积极数据
8月21日，创响生物宣布了其在研产品OX40抑制性抗体IMG-007的1期研究顶线结果。研究显示，该产品表现出良好的安全性和超长半衰期，有潜力以每12周或更低频率给药。目前，IMG-007正在开展两项全球概念验证试验。IMG-007是一种人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40L之间的信号转导。OX40是一种主要存在于活化T细胞上的共刺激受体，它与OX40L的相互作用在T细胞活化、增殖和存活提供重要信号，因此在一系列炎症和免疫疾病的发病机制中具有重要作用。IMG-007最初由和黄医药发现，由于IMG-007的Fc区经过了生物工程改造，因此它具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。此次公布结果的是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，主要目的是评估IMG-007在健康成年人中的安全性和药代动力学。研究结果显示，IMG-007表现出良好的安全性，未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件（除了无剂量相关性的一些孤立COVID-19病例），没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件，未报告发热或寒战事件。IMG-007良好的安全性与其消除了ADCC效应的特点一致。在预期的有效剂量水平下，该产品的终末半衰期均值为31天，明显长于典型IgG单克隆抗体的平均半衰期。IMG-007单次给药即可使抗体浓度维持在目标血清浓度以上约12-18周，这使得该产品有可能以每12周或更低的频率给药。
6.安济盛生物创新药在美国获批临床
8月20日，安济盛生物宣布其候选药物AGA2115已获得美国FDA默示许可开展临床1期试验。AGA2115是一种用于治疗成骨不全症的在研创新药物，此前已获得FDA孤儿药资格和罕见儿科疾病认定（RPDD）。成骨不全症（OI）是一种遗传性结缔组织疾病，其病理生理学原理是胶原蛋白代谢异常导致骨骼畸形、骨脆性、骨量减少以及各种骨骼外症状。作为一种罕见的儿科疾病，OI的疾病程度分型从轻微到严重不等，甚至危及生命。该病多发生于新生儿和儿童阶段，表现为无外力诱发或仅由轻微外力即诱发的频繁复发性骨折。严重的OI病例表现为全身多处脆性骨折，导致患者丧失独立行走能力、身体畸形和发育迟缓，最严重的病例表现为围产期死亡。OI相关的疾病特征可能包括肌肉无力、关节松弛、牙科问题、听力损失和骨骼畸形。临床前疾病动物模型数据表明，该产品在增加骨量、提高骨强度、改善骨结构和显著减少骨折方面显示出明显效果。AGA2115的临床1期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量及多剂量递增的研究，旨在评估该产品在健康成年志愿者以及成人和青少年成骨不全症患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。成骨不全症是一种严重威胁患者健康的疾病，目前尚未有针对该疾病的治疗药物获批。基于良好的临床前数据，他们相信AGA2115有可能为成骨不全症患者提供安全有效的治疗药物，并显著改善患者预后。安济盛生物创始人兼首席执行官柯华珠教授表示，很高兴能启动AGA2115的临床研究工作，以评估其对于成骨不全症的潜在疗效。此外，作为安济盛生物首个获得美国FDA批准进入临床的项目，AGA2115为公司达成了一项重要里程碑。
行业资讯
1.科济药业与美德纳达成合作，评估CAR-T联合mRNA癌症疫苗治疗效
8月21日，科济药业宣布其与美德纳公司已启动了一项合作协议，以研究科济药业靶向Claudin18.2的CAR-T候选产品CT041与美德纳的试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的组合效果。CT041（satricabtagene autoleucel）是科济药业开发的一种靶向Claudin18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，拟开发用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。目前，科济药业正在中国和北美开展多项CT041的临床研究。该药曾获得美国FDA授予的再生医学先进疗法认定（RMAT）、孤儿药资格，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药品（PRIME）认定和孤儿药资格。公开资料显示，美德纳的mRNA平台已经能够用于治疗传染病、免疫肿瘤学、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫疾病的疗法和疫苗的研究开发。目前，该公司正在开发一种试验性的现货型mRNA癌症疫苗，该疫苗编码靶向肿瘤相关抗原Claudin18.2蛋白。根据协议，科济药业和美德纳会开展临床前研究和1期临床试验，以评估CT041与美德纳的Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的联合治疗效果。科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海博士表示，CT041是一款实体瘤CAR-T细胞疗法（处于关键2期临床阶段），在治疗胃癌和胰腺癌方面一直呈现出光明的治疗前景。为了追求“使癌症可治愈”的目标，他们不断探索多种途径来消除肿瘤。将CAR-T细胞疗法与癌症疫苗联合治疗肿瘤，有可能为患者带来更大的临床获益。他们很高兴能与美德纳合作，探索双方创新疗法的联合治疗潜力。美德纳外部研究创新首席科学官Lin Guey博士表示：“我们很荣幸与科济药业合作，共同探索CAR-T与试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的潜在协同作用。Claudin18.2作为一个前景广阔的治疗靶点，有望用于治疗多种医疗需求迫切的癌症类型。我们将持续发挥mRNA科学的潜力，在肿瘤领域打造新一代的革命性药物。”
2.石药集团进军创新药研发AI领域
8月21日，石药集团宣布，分别与英硅智能和晶泰科技在创新药研发人工智能(AI)领域达成战略合作协议。基于协议，石药集团将充分应用自身深厚的药物研发经验，结合英硅智能、晶泰科技在创新药研发领域领先的AI技术平台，聚焦于具有高度临床需求的战略品种，以AI辅助药物设计，提高新药筛选效率和成功率，共同推动本集团创新药物的研发。英硅智能是一家由生成式人工智能驱动的生物医药科技公司，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物。英硅智能聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，推进并加速创新药物研发。晶泰科技是一家世界前沿的以人工智能和机器人驱动创新的科技公司。2014年创立于美国麻省理工学院(MIT)，致力于实现生命科学和新材料领域的数字化和智能化革新。晶泰科技基于量子物理、人工智能、云计算及大规模实验机器人集群等前沿技术与能力，为全球生物医药、化工、新能源、新材料等产业提供创新技术、服务及产品。
3.先声再明与迈博药业就EGFR单抗达成国内独家商业化合作
8月20日，先声药业旗下的抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，已与迈博药业间接全资附属公司迈博太科就CMAB009订立合作协议。根据协议条款，先声再明将获得CMAB009于中国内地的独家商业权益（包括但不限于对CMAB009进行销售管理、行销推广、相关策略的制订、调整及获得与此相关利益的权利等）。CMAB009是一种重组抗表皮生长因子受体（EGFR)嵌合单克隆抗体，与FOLFIRI联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。CMAB009采用特定表达工艺制备，有效避免了导致超敏反应的糖基化修饰。该药物已经申请PCT专利，并在美国（US10118966B2)、日本（JP6643356B2）、加拿大（CA2973163C）、澳大利亚（AU2016206155B2）等国获得授权。CMAB009的安全性及疗效由两项已完成临床试验的结果所证实，与现时已上市的传统抗EGFR单克隆抗体药物已公布临床试验结果相比，CMAB009疗效显著。2023年3月，CMAB009注射液的新药上市申请（NDA）获中国国家药品监督管理局受理，该产品上市后，有望成为首个国内上市的用于转移性结直肠癌治疗的国产抗EGFR单克隆抗体药物，为几十万名中国肿瘤患者提供疗效更佳且可负担的生物特效治疗药物。CMAB009的适应症亦有望拓展到胰腺癌、头颈部鳞癌及宫颈鳞癌等癌种，其与多种小分子药物联合使用在更多癌种上也有巨大的应用空间。先声再明董事长唐任宏博士表示：“CMAB009是一款具有临床差异化优势的抗肿瘤产品，能够惠及结直肠癌等多个瘤种巨大的患者群体，价值定位非常符合先声再明的业务拓展战略。很高兴与迈博药业达成合作，期待双方高效协同，尽快实现产品的商业化价值，让更多肿瘤患者早日用上更有效药物。”
